Bioprinting 4D : Révolutionner l'ingénierie tissulaire avec des structures vivantes sensibles au temps

Explorez le potentiel de transformation des Bio-impression 4D dans le domaine de l'ingénierie tissulaire. Cette technologie innovante utilise des matériaux sensibles aux stimuli pour créer des structures dynamiques et vivantes qui s'adaptent au fil du temps, ouvrant ainsi la voie à des applications avancées de médecine régénérative. Découvrez ses techniques, ses défis et ses perspectives d'avenir dans notre aperçu complet.

Bioprinting 4D : Structures vivantes sensibles au temps

Le contenu couvre plusieurs domaines clés liés à la bioimpression 4D. Il commence par une introduction qui donne un aperçu de la bio-impression 3D et 4D et de l'évolution des technologies de bio-impression. Ensuite, la section sur la bioimpression 4D : Concepts et innovations définit l'importance de cette technologie et aborde l'intégration du temps en tant que quatrième dimension. Ensuite, l'accent est mis sur les matériaux sensibles aux stimuli pour la bioimpression 4D, détaillant divers types de matériaux physiques, chimiques et biologiques sensibles aux stimuli, y compris les matériaux sensibles à la température, aux champs magnétiques, à la lumière, au pH et aux enzymes, ainsi que les options multiréactives. La section sur les technologies de bioimpression 4D présente différentes techniques, notamment l'extrusion, le jet d'encre, la stéréolithographie et la bioimpression assistée par laser. Viennent ensuite les applications de la bio-impression 4D dans le domaine de l'ingénierie tissulaire, en particulier l'ingénierie tissulaire musculo-squelettique, l'ingénierie tissulaire cardiovasculaire, l'ingénierie tissulaire nerveuse et les applications relatives à la peau et à la cicatrisation des plaies. La discussion porte ensuite sur les défis et les perspectives d'avenir, en mettant l'accent sur le développement de matériaux intelligents, l'intégration d'échafaudages biologiques, les nanomatériaux auto-assemblés, les constructions mécano- et chimioréactives, et le potentiel de tissus et d'organes multifonctionnels. La conclusion résume les principaux résultats et les implications futures pour la médecine régénérative. Elle est suivie d'une section de FAQ qui répond aux questions les plus courantes sur la bioimpression 4D, ses mécanismes, ses avantages, ses défis et ses possibilités futures.

Les procédures d'impression tridimensionnelle (3D) et de bio-impression ont permis de créer des modèles biologiques époustouflants, ce qui a fait progresser l'ingénierie tissulaire et les applications de médecine régénérative. Quoi qu'il en soit, les tissus imprimés en 3D sont loin d'être à la hauteur de l'utilité des tissus locaux. La bio-impression quadridimensionnelle (4D) est apparue récemment comme une innovation intelligente qui consolide le temps en tant qu'aspect final des constructions bio-imprimées en 3D. Grâce au mélange de matériaux et de cellules sensibles aux stimuli, la bio-impression 4D permet la formation de plans vivants capables de modifier leur forme, leurs propriétés ou leurs fonctionnalités après un certain temps, sous l'effet de stimuli extérieurs. L'organisation des rencontres et l'amélioration de la bio-impression 4D proviennent de l'amélioration des éléments suivants Impression 3D et de la bio-impression 3D. L'impression 3D a été sauvegardée pour la première fois en 1986 et a jeté les bases de la bio-impression en permettant la production couche par couche d'objets en 3D. Dans les années 1990, les idées de la bio-impression 3D et de l'ingénierie tissulaire ont émergé, provoquant des poussées dans l'impression de créations empilées de cellules. Différentes techniques de bio-impression ont alors été développées, notamment la bio-impression à jet d'encre, la bio-impression par extrusion, la bio-impression assistée par laser et la stéréolithographie. Ces avancées prennent en compte la situation exacte des cellules, des biomatériaux et des atomes biologiques réalisables pour produire des tissus issus de la bio-ingénierie. L'idée de l'impression 4D a été présentée pour la première fois en 2013 au Massachusetts Establishment of Innovation, y compris l'utilisation de multimatériaux préparés pour se transformer puissamment sur le long terme à la lumière de stimuli. À partir de ce moment, des innovations en matière d'impression 4D ont été réalisées à l'aide de différents matériaux astucieux réagissant aux stimuli. Le rapprochement tardif des biomatériaux stimuli-réactifs et des cellules dans la bio-impression a entraîné le développement de la bio-impression 4D, permettant la fabrication de constructions vivantes dynamiques prêtes à changer de forme, de propriété ou d'utilité de manière contrôlée. Les progrès réalisés dans le domaine des bioinks stimuli-réactifs et des systèmes de bio-impression 4D ont ouvert de nouvelles perspectives dans les applications d'ingénierie tissulaire en reproduisant les qualités uniques des tissus et organes locaux. Cet audit couvre les différents matériaux stimuli-réactifs et les innovations en matière de bio-impression 4D utilisés pour diverses applications d'ingénierie tissulaire. Les principales difficultés rencontrées dans ce domaine sont également examinées, ainsi que les perspectives d'avenir.

La bio-impression 4D est une innovation émergente qui a fait l'objet d'une attention croissante de la part des chercheurs ces derniers temps. Une recherche d'informations révèle que l'intérêt pour la bio-impression 4D s'est considérablement développé au cours des dix dernières années. En 2012-2013, le terme "4D bioprinting" n'a fait l'objet d'aucune recherche dans le monde. L'intérêt a commencé à croître en 2014 lorsque les premiers examens sur l'impression 4D de biomatériaux sensibles aux stimuli et d'hydrogels chargés de cellules ont été distribués. Le volume de recherche a augmenté de manière constante au cours des années suivantes, à mesure que le nombre de distributions sur le sujet se développait. Un pic significatif de l'intérêt pour la recherche s'est produit en 2018, raisonnablement motivé par des progrès, par exemple, les premiers développements vasculaires complexes imprimés en 4D et les plateformes magnéto-réactives pour l'ingénierie des tissus osseux. Le volume de recherche est resté élevé jusqu'en 2020, montrant un intérêt solide et soutenu de la part des chercheurs établis et du public. L'examen et les applications de la bio-impression 3D s'étant étendus à des domaines tels que l'ingénierie tissulaire et la médecine régénérative, de nombreuses personnes ont perçu la nécessité d'améliorer les constructions 3D en leur conférant une utilité dynamique. Par conséquent, l'intérêt pour la bio-impression 4D qui peut créer des constructions vivantes prêtes à changer à la lumière de stimuli écologiques après un certain temps est en train de se développer rapidement selon les informations. La bio-impression 4D est donc un développement en plein essor avec une responsabilité gigantesque pour les applications cliniques futures.

Matériaux sensibles aux stimuli pour la bio-impression 4D

Matériaux sensibles aux stimuli physiques

Matériaux sensibles à la température

Les polymères sensibles à la température subissent des avancées de phase sol-gel en raison des changements de température par rapport à leur température de base inférieure ou supérieure. Les polymères thermosensibles normalement utilisés sont le poly(N-isopropyl acrylamide) (PNIPAAm) et ses subordonnés, qui deviennent insolubles au-dessus de 32°C. D'autres modèles intègrent des polyuréthanes à base de polyester dont la température de progression peut être réglée en fonction du niveau de chaleur interne. Ces matériaux trouvent des applications dans la bio-impression 4D en raison de leur capacité à suivre les cellules réalisables pendant l'impression et à déclencher des changements de forme par des stimuli de température après l'impression.

Matériaux sensibles aux champs magnétiques

Les constructions sensibles aux champs magnétiques contiennent des miniatures ou des nanoparticules magnétiques telles que des particules ferromagnétiques ou paramagnétiques. Lorsqu'elles sont exposées à des champs magnétiques, ces particules peuvent induire un échauffement par hyperthermie magnétique, ce qui déclenche des changements de forme. Des exemples de nanoparticules magnétiques consolidées dans des développements bio-imprimés en 4D sont l'oxyde de fer, qui a été associé à des matériaux tels que l'hydroxyapatite, la gélatine et le polycaprolactone. Les champs magnétiques peuvent également être utilisés pour contrôler à distance l'effondrement des développements imprimés en 4D au moyen de nanoparticules magnétiques implantées sans réchauffement direct.

Matériaux sensibles à la lumière

Les matériaux photoréactifs subissent des modifications physiques ou chimiques lorsqu'ils sont soumis à des signaux optiques. Les nanomatériaux à base de carbone, par exemple le graphène et les nanotubes de carbone, présentent une déformation thermique réversible sous l'effet de la lumière en raison de leur point d'interaction olfactif. Les pierres précieuses à fluide cholestérique répondent également à la lumière en ajustant leur conception autoritaire occasionnelle. Les polymères photoréactifs modifiés par des groupements tels que la coumarine et l'éther o-nitro-benzyle se réticulent ou se corrompent lorsqu'ils sont animés par la lumière. La lumière infrarouge proche est idéale pour les applications de bio-impression 4D car elle n'a pas d'effets cytotoxiques.

Matériaux sensibles aux stimuli chimiques

Matériaux sensibles au pH

Les polymères sensibles au pH contiennent des assemblages pratiques acides ou essentiels qui reconnaissent ou donnent des protons en fonction des variations du pH. Les polymères ordinaires sensibles au pH sont le chitosane, la gélatine et la corrosive hyaluronique. Les polymères sensibles au pH comprennent le poly (l-glutamique corrosif), le poly (acrylique corrosif) et le poly (méthacrylique corrosif). Ces matériaux gonflent ou se décomposent en fonction des changements de pH, ce qui les rend précieux pour les applications de médicaments et de transport de protéines.

Matériaux sensibles aux stimuli biologiques

Matériaux sensibles aux enzymes

Les biomatériaux sensibles aux enzymes sont destinés à répondre à la surexpression d'enzymes spécifiques liées à des lésions tissulaires ou à des états pathologiques. Par exemple, les métalloprotéinases cadres (MMP) favorisent l'altération des éléments de la MEC. Par conséquent, les polymères sensibles aux MMP subissent une altération à la vue des MMP surexprimées pour des applications de reconstruction tissulaire. La Sortase A est également un exemple d'enzyme utilisée comme réticulant pour les hydrogels imprimés en 4D en raison de ses propriétés de gélification douces et de sa compatibilité clinique.

Matériaux multiréactifs

Les biomatériaux multiréactifs sont sensibles à des combinaisons de stimuli pour un meilleur contrôle et une multifonctionnalité accrue. Les combinaisons multi-stimuli les plus courantes sont la température et le pH, le champ magnétique et la température, et le pH et le champ magnétique. Ces matériaux offrent des fonctionnalités avancées par rapport aux systèmes sensibles à un seul stimulus et ont des applications potentielles dans l'administration de médicaments et la médecine régénérative.

Technologies de bio-impression 4D

Bioprinting 4D par extrusion

La bio-impression par extrusion est généralement utilisée en raison de sa capacité à imprimer une grande variété de biomatériaux avec des viscosités allant de 10-3 à 104 Pa-s. Dans la bio-impression par extrusion, les bioinks stimulants sont expulsés par des becs ou des aiguilles, soit de manière constante par le biais d'une tension mécanique, soit par le biais d'une perle. La tension appliquée ne doit pas hésiter à être raisonnable. Pour éviter que les becs ne s'arrêtent, des méthodes de réticulation in situ peuvent fixer le matériau stocké. Des exemples de structures imprimées en 4D se souviennent de filaments à mémoire de forme qui se chevauchent et se gonflent en réaction à des changements de température. La bio-impression par extrusion est avantageuse pour l'impression de sphéroïdes ou de totaux cellulaires en raison de sa densité cellulaire élevée, mais l'objectif est limité par la largeur du bec.

Bioprinting 4D à jet d'encre

La bio-impression 4D à jet d'encre dépose des bioinks chargés de cellules et sensibles aux stimuli dans des gouttelettes individuelles en utilisant des mécanismes thermiques, piézoélectriques ou électrostatiques. Cette technique présente l'avantage d'utiliser peu de matériaux et d'offrir une résolution élevée, mais elle est limitée aux bioinks de faible viscosité (<30 mPa-s). Les contraintes de cisaillement peuvent compromettre la viabilité des cellules en fonction du mécanisme d'entraînement utilisé. Des avancées récentes appliquent une réticulation en deux étapes afin d'améliorer la stabilité de la forme pour un comportement 4D. Des stimuli de lumière ou de température induisent des comportements programmés d'alignement et de pliage des cellules à partir de constructions imprimées en 4D par jet d'encre.

Stéréolithographie pour la bio-impression 4D

La stéréolithographie bioprime des hydrogels stimuli-réactifs et chargés de cellules par photopolymérisation à l'aide d'un modelage numérique de la lumière. Elle présente les avantages d'une haute résolution (<100 μm) et d'une grande fidélité de forme. Des adaptations récentes utilisent la lumière visible plutôt que les UV pour éviter la cytotoxicité. Des changements de forme complexes sont induits par des gradients de réticulation ou des interfaces multi-matériaux. Les stimuli lumineux peuvent orienter les comportements cellulaires au sein des constructions imprimées en raison de la réticulation hétérogène et des contraintes internes.

Bioprinting 4D assisté par laser

La bio-impression assistée par laser utilise le mouvement vers l'avant induit par le laser ou les phénomènes de décomposition actionnés par le laser pour créer des motifs 4D sans becs. Elle peut imprimer en 4D des bioinks très visqueux et multiréactifs (>1 kPa-s). Des adaptations récentes permettent une réticulation en plusieurs étapes par polymérisation à deux photons dans le proche infrarouge pour des formes complexes chargées de cellules. L'intégration avec l'optique holographique permet d'obtenir des profils à faisceaux multiples pour la bioactuation et l'assemblage 4D de réseaux vasculaires complexes.

Applications de la bio-impression 4D dans l'ingénierie tissulaire

Ingénierie tissulaire musculo-squelettique

Le système musculo-squelettique intègre les os, les tendons, les ligaments, les tendons et les muscles squelettiques. La bioprinting 4D permet de fabriquer des modèles de récupération osseuse et ligamentaire explicites pour le patient grâce à des biomatériaux réactifs. La construction de muscles squelettiques nécessite également des constructions 4D dotées de propriétés dynamiques afin de reproduire la fonction du tissu natif. Par exemple, les constructions thermoréactives bioprintées avec des myoblastes changent de forme en réponse à la température, orientant l'alignement et la différenciation cellulaires par le biais de la contrainte mécanique. Les composites magnéto-réactifs développés pour l'ingénierie des tissus osseux induisent une hyperthermie locale sous champ magnétique, guidant la différenciation des cellules souches. Des micro-motifs multiréactifs à base de graphène démontrent un auto-assemblage guidé par la lumière et une fusion cellulaire dans les myotubes. La conception dynamique des biomatériaux imite le pliage et l'alignement des tissus natifs, essentiels à la régénération des tissus musculo-squelettiques.

Ingénierie tissulaire cardiovasculaire

Le myocarde a besoin de biomimétisme du comportement contractile dynamique pour une réparation cardiaque fonctionnelle. Des approches récentes s'appuient sur la bio-impression 4D pour fabriquer des patchs cardiaques conducteurs et cellulaires stimulant le comportement électromécanique. Les patchs de graphène-gélatine sensibles à la lumière présentent un pliage guidé par les infrarouges pour reproduire les profils de déformation cardiaque, favorisant ainsi la différenciation cardiogénique des cellules souches. Le PU thermoréactif permet des changements de forme contrôlés par la température dans les constructions de cellules souches cardiaques, dirigeant la morphogenèse par le biais de signaux mécaniques. Les modèles vasculaires nécessitent des réseaux pulsatiles reproduisant le flux hémodynamique dynamique ; l'auto-assemblage guidé par stimulation d'encres conductrices multiréactives produit des canaux perfusables. La biomimétique dynamique multi-échelle permet la maturation biomimétique de substituts cardiovasculaires fonctionnels.

Ingénierie des tissus nerveux

Les neurones du système nerveux ont besoin de matrices conductrices facilitant les interactions complexes. Des stratégies récentes s'appuient sur des échafaudages de guidage nerveux à base de graphène assemblés par laser et présentant une auto-entubulation dynamique régulée par le proche infrarouge. Les cellules souches encapsulées démontrent une différenciation influencée par un remodelage dynamique. D'autres stratégies font appel à des hydrogels à réaction magnétique qui guident l'extension des neurites sous l'effet de champs électromagnétiques pulsés. Des microsphères de chitosane répondant à la force ionique s'auto-assemblent dynamiquement dans des réseaux de neurones. La conception dynamique de biomatériaux intégrant les comportements électromécaniques cellulaires est prometteuse pour les interfaces neuronales fonctionnelles.

Applications pour la cicatrisation de la peau et des plaies

La réparation des plaies cutanées nécessite la régénération des structures cellulaires stratifiées et des réseaux vasculaires. Des stratégies récentes utilisent des pansements à base de chitosane sensible à la lumière, dont la dégradation est contrôlable, ce qui permet une administration prolongée de facteurs de régénération. Les patchs de gélatine sensibles à la lumière modèlent les kératinocytes et les fibroblastes en équivalents de peau bicouches. En outre, l'assemblage de kératinocytes et de réseaux microvasculaires guidé par le champ électrique produit des substituts de peau entièrement cellulaires et vascularisés. Des contrôles dynamiques permettent de recréer dans l'espace et dans le temps les environnements de régénération de la peau, offrant ainsi un traitement pour les défauts cutanés.

Défis et perspectives

Développement de matériaux intelligents

Les biomatériaux intelligents actuels répondent principalement à des stimuli uniques et perdent rapidement leurs capacités de transformation sur plusieurs cycles. Le développement de biomatériaux répondant à des combinaisons de stimuli physiologiquement pertinentes avec des capacités de remodelage fiables sur de nombreux cycles reste un défi. Les stratégies d'optimisation des matériaux, comme la copolymérisation, peuvent améliorer les propriétés sans compromettre la biocompatibilité.

Intégration d'échafaudages biologiques

La plupart des constructions bioprintées 4D actuelles ne parviennent pas à reproduire entièrement la composition de la matrice extracellulaire naturelle. Les travaux futurs visent à incorporer des composants ECM décellularisés ou synthétiques pour instruire le comportement des cellules dans les constructions vivantes imprimées en 4D. La combinaison de composants ECM bioactifs avec des biomatériaux intelligents multifonctionnels pourrait favoriser l'auto-organisation en tissus complexes.

Nanomatériaux auto-assemblés

Les biomatériaux actuels ne permettent que modestement la survie à long terme des cellules après l'impression. Les nanotechnologies émergentes de peptides et d'acides nucléiques auto-assemblés peuvent améliorer la mécanique du cytosquelette et la signalisation dans les constructions vivantes bioprintées en 4D. Leur conception modulaire permet également d'affiner les propriétés des matériaux sans altérer la biocompatibilité. Les travaux futurs pourraient explorer l'intégration de nanomatériaux auto-assemblés en tant que modifications bioactives pour les biomatériaux intelligents.

Constructions mécano- et chimioréactives

L'imitation des microenvironnements mécaniques et biochimiques dynamiques des tissus reste difficile. Les méthodologies futures pourraient permettre de fabriquer des constructions mécanosensibles imitant les profils de déformation ou de durcissement des tissus en utilisant des pièces d'ingénierie ECM substituables. L'association de biomatériaux astucieux avec des organisations endothéliales ou des cellules de soutien épitomisées pourrait accélérer l'amélioration des constructions 4D dans des tissus perfusés complexes.

Tissus et organes multifonctionnels

Alors que le submillimètre Imprimé en 4D Bien que les constructions de l'Université d'Helsinki présentent des garanties, l'objectif actuel limite la construction de tissus et d'organes hétérocellulaires coordonnés. Les travaux futurs pourraient tirer parti de plans hiérarchiques basés sur des matériaux qui dirigent l'auto-assemblage des tissus dans des spécialités uniques d'hydrogel biomimétique. La bio-impression 4D de sphéroïdes et d'organoïdes tissulaires pourrait permettre de créer des lits vasculaires coordonnés à l'intérieur d'inserts vivants exceptionnellement fonctionnels.

Conclusion

La bio-impression 4D est apparue comme une innovation créative prometteuse qui peut contribuer à propulser les domaines de l'ingénierie tissulaire et de la médecine régénérative. En combinant des biomatériaux sensibles aux stimuli et des cellules vivantes, la bio-impression 4D permet de créer des modèles biologiques complexes dotés de capacités puissantes innées. La capacité probable de reproduire les qualités de développement des tissus locaux d'une manière contrôlée ouvre de nouvelles possibilités pour démontrer la maladie et créer des traitements régénératifs. Des progrès impressionnants ont été accomplis de manière proactive dans les stratégies et les matériaux de la bioimpression 4D. Différents hydrogels et polymères astucieux ont montré leur potentiel en tant que bioinks pouvant changer de forme ou de capacité sous l'effet de stimuli physiques, chimiques ou biologiques. Les premiers examens ont appliqué la bio-impression 4D pour fabriquer des constructions qui se transforment progressivement pour des applications dans l'ingénierie des tissus musculo-squelettiques, cardio-vasculaires, appréhendés et cutanés. Néanmoins, plusieurs difficultés subsistent avant que la capacité maximale de la bio-impression 4D puisse être comprise. Il est encore nécessaire d'améliorer les bioinks qui conservent une forte réactivité aux stimuli tout en favorisant la raisonnabilité et la capacité des cellules. Les études futures devraient également se concentrer sur la création de biomatériaux multiréactifs et sur la coordination d'éléments biologiques afin d'obtenir des modèles de tissus réellement biomimétiques. Des avancées sont encore attendues dans le domaine de l'impression 4D et de l'affichage numérique pour fabriquer des organes conçus applicables cliniquement. Avec la poursuite du développement, la bio-impression 4D est prête à jouer un rôle transformateur dans les domaines de la médecine régénérative, du dépistage des médicaments, de la biodétection et bien plus encore. En fabriquant des modèles vivants dont la nature même est de changer en fonction des circonstances, la bio-impression 4D repoussera les limites de ce qui est concevable dans la construction de faux tissus fonctionnels. Si d'autres événements se produisent, il sera peut-être un jour possible de mettre au point des organes de substitution entièrement personnalisés.

FAQ

Q : Qu'est-ce que la bio-impression 4D ?

R : La bio-impression 4D est légèrement plus avancée que la bio-impression 3D et implique également la construction de structures intégrées aux cellules à partir de biomatériaux sensibles aux stimuli. Certains de ces modèles évoluent et changent de forme ou de fonction après un certain temps en raison de déclencheurs environnementaux.

Q : Comment fonctionne la bio-impression 4D ?

R : La bio-impression 4D associe des bioinks constitués de cellules vivantes, de biomatériaux et/ou de matériaux brillants qui changent de forme sous l'effet d'une amélioration. Les constructions bioprintées subissent des changements conformationnels prédéfinis tels que l'effondrement, la torsion, le rapprochement ou l'ajustement des propriétés mécaniques.

Q : Quels types de stimuli sont utilisés ?

R : Les stimuli typiques utilisés dans la bioimpression 4D comprennent la température, le pH, les champs magnétiques, l'énergie, la lumière et les facteurs biochimiques tels que les enzymes. Les polymères thermoréactifs et les hydrogels à mémoire de forme sont fréquemment utilisés.

Q : Quels sont les avantages de la bio-impression 4D par rapport à l'impression 3D ?

R : La bio-impression 4D permet aux constructions de refléter l'idée unique des tissus vivants, de subir des changements primaires contrôlés et éventuellement d'évoluer de manière physiologique supplémentaire. Cette capacité pourrait permettre de mettre au point des médicaments adaptés au développement des patients.

Q : Quelles sont les difficultés qui subsistent pour la bio-impression 4D ?

R : Les principales difficultés consistent à améliorer les bioinks pour qu'ils conservent leur réactivité aux stimuli sans compromettre l'adéquation des cellules, à créer des biomatériaux multiréactifs et à fabriquer des échelles de tissus cliniquement pertinentes avec les bio-imprimantes et les innovations existantes. Les lignes directrices pour l'interprétation clinique devraient également être prises en compte.

Q : Quelles sont les possibilités de la bio-impression 4D ?

R : Avec les progrès réalisés, la bio-impression 4D pourrait un jour permettre la fabrication d'organes personnalisés sophistiqués et faire progresser des domaines tels que la médecine régénérative, l'amélioration des médicaments et la biodétection. Les progrès réalisés dans le domaine des matériaux et des interactions permettront de repousser les limites de l'ingénierie des tissus vivants fonctionnels.